Nome del progetto
Malattie Neurodegenerative Pediatriche: valutazione preclinica di una terapia diretta al cervello mediata da nanoparticelle e identificazione di biomarcatori di patogenesi e di efficacia terapeutica

scarpa

Maurizio Scarpa

Principal Investigator:
Maurizio Scarpa – Medico Pediatra

Project Coordinator:
Dr. Rosella Tomanin – Biologa Genetista

Staff:

  • Marika Salvalaio
  • Alessandra Zanetti
  • Francesca Pederzoli
  • Elisa Legnini
  • Francesca D’Avanzo
  • Laura Rigon

Altri collaboratori IRP:

  • Manuela Simonato

Collaboratori esterni:

  • Giovanni Tosi (Dip. di Scienze della Vita, Università di Modena e Reggio Emilia)

Inizio progetto – Fine progetto: 01/05/2013 – 31/12/2016

Budget: 270.000 €

 

Finanziamenti:

fond-cariparo    IRP

 

 

Background e razionale. Tra le malattie neurodegenerative metaboliche un vasto gruppo è rappresentato dalle malattie da accumulo lisosomiale (Lysosomal Storage Disorders, LSD) un cluster di circa 50 patologie, principalmente causate da deficit degli enzimi lisosomiali; ciò determina un accumulo patologico di substrati non degradati o parzialmente degradati all’interno dei lisosomi cellulari.

Circa il 70% dei pazienti LSD presentano anche un danno neurologico tuttora incurabile dato che gli enzimi lisosomiali ricombinanti usati per la terapia, dove disponibili, non sono in grado di attraversare la barriera emato-encefalica (BBB) ​​e raggiungere il comparto cerebrale. Pertanto gli enzimi, anche se efficaci nel trattamento della componente sistemica di alcune di queste malattie, necessitano di essere adeguatamente trasportati nel comparto neurologico dove poter esplicare una possibile efficacia terapeutica. Inoltre, poco si sa sulla patogenesi della disfunzione cerebrale in queste patologie, cosa che potrebbe aiutare lo sviluppo di nuove strategie e/o l’identificazione di nuovi bersagli terapeutici e di potenziali biomarcatori molecolari, utili per monitorare la progressione della malattia e l’efficacia terapeutica.
Questo progetto è specificamente focalizzato sulle Mucopolisaccaridosi (MPS), un sottogruppo di LSD caratterizzate da un accumulo patologico di mucopolisaccaridi. Modello di queste è la Mucopolisaccaridosi di tipo II (MPSII, sindrome di Hunter), per la quale possiamo sfruttare la disponibilità di un modello murino che ben riproduce la sintomatologia umana e fornisce uno strumento importante sia per eseguire studi sulla fisiopatologia della malattia che per valutare nuovi protocolli terapeutici. In questo progetto, la disfunzione cerebrale coinvolta nella patologia sarà trattata fornendo l’enzima correttivo specifico, la cui attività è deficitaria nella malattia, mediante l’uso di nanoparticelle (NP) progettate per l’attraversamento della barriera emato-encefalica.

Descrizione del progetto. Esperimenti preliminari condotti dal nostro gruppo nel topo hanno dimostrato che molecole ad alto peso molecolare possono essere efficientemente trasportate al cervello dalle NP qui proposte. In questo progetto sarà effettuata una valutazione preclinica in vitro e in vivo della strategia. Oltre alla valutazione terapeutica, poiché l’accumulo primario di materiale non degradato può suscitare una seconda cascata di eventi (infiammazione, sbilanciamento energetico, rilascio di citochine, ecc) responsabili del danno neurologico, nel corso dello sviluppo del progetto saranno sfruttate diverse tecnologie con lo scopo di identificare le cause patogenetiche del deficit neurologico, nonché per evidenziare biomarcatori di efficacia terapeutica. L’identificazione di biomarcatori interesserà in particolare neuroprotezione e stress ossidativo/metabolismo dei mitocondri.

Obiettivi. Principali obiettivi perseguiti dal progetto saranno:

1) caratterizzare in vitro il crossing cellulare di NP + enzima, la biodistribuzione nelle cellule e l’efficacia del trattamento sul ripristino di un corretto fenotipo cellulare

2) valutare l’approccio proposto per ottenere un trasporto sicuro/efficiente/efficace di molecole terapeutiche attraverso la barriera emato-encefalica nel modello murino per la malattia; esperimenti preliminari che sfruttano proteine ​​marker hanno già confermato nel topo sano la capacità del nostro sistema di attraversare la BBB e di trasportare molecole ad alto peso molecolare in diverse aree del cervello
3) identificare, attraverso lo studio patogenetico, nuovi marcatori molecolari adatti per valutare l’efficacia della nostra strategia; i biomarcatori saranno anche preziosi per il follow-up di progressione della malattia e per identificare nuovi target terapeutici.

Risultati attesi. Il progetto perseguirà la valutazione e la messa a punto di una strategia terapeutica innovativa per un trasporto sicuro ed efficiente di molecole farmacologiche attraverso la barriera emato-encefalica, allo scopo di ottenere un’efficacia terapeutica nel comparto cerebrale colpito dalla malattia. Inoltre, il progetto si propone di colmare il profondo gap di conoscenza sui determinanti patogenetici del deficit cerebrale che colpisce i pazienti e di identificare biomarcatori affidabili di efficacia terapeutica da utilizzare per il monitoraggio dei pazienti, consentendo di pianificare un approccio di medicina personalizzata.